Tuberous sclerosis, Hnjóskahersli

Inngangur
Tuberous sclerosis (TSC) eða Hnjóskahersli er meðfæddur erfðasjúkdómur sem oftast fylgja húðbreytingar og hnútamyndanir í heila. Flogaveiki og þroskafrávik geta verið til staðar. Góðkynja hnútar (hamartoma) geta komið fyrir í mörgum líffærum og geta þrýst á eðlilegan vef. Einkenni TSC geta verið það væg að fólk veit ekki að það sé með sjúkdóminn yfir í að valda alvarlegri fötlun. Sjúkdómnum var lýst af frönskum lækni, Bourneville árið 1880. Sjúkdómurinn kallast líka Bourneville disease og Tuberous sclerosis complex.

Tíðni
Það er erfitt að fastsetja tíðni sjúkdómsins því einkennin geta verið það væg að hann greinist ekki. Talið er að eitt barn af 5-10.000 fæðist með TSC. Samkvæmt því ætti eitt barn að greinast hér á landi á um 1-2 ára fresti. Nýlegar athuganir benda þó til lægri tíðni. 

Orsök
Stökkbreyting í tveimur genum getur orsakað TSC. Annað genið kallast TSC1 og er staðsett á litningi 9 (9q34), hitt kallast TSC2 og er á litningi 16 (16p13.3). Flestir með TSC eru með stökkbreytingu í öðru hvoru geninu en hlutverk genanna er að stýra myndun prótínanna hamartin og tuberin. Í sameiningu hindra þessi prótín meðal annars óæskilega frumufjölgun. Ef stökkbreyting er til staðar í öðru hvoru geninu myndast hnútar í hinum ýmsu vefjum. TSC2 genið er algengara og það tengist alvarlegri sjúkdómseinkennum. Jafnvel innan sömu fjölskyldunnar geta einkenni verið mjög mismunandi og misalvarleg.

TSC erfist ríkjandi sem þýðir að nóg er að fá stökkbreytta genið frá öðru foreldrinu til að fá sjúkdóminn. Um 30-40% einstaklinga með TSC hafa erft sjúkdóminn frá foreldrum sínum en helmingslíkur eru á því að barn erfi sjúkdóminn sé foreldri með hann. Hjá hinum er um nýja stökkbreytingu að ræða. Ef um nýja stökkbreytingu er að ræða hefur hún yfirleitt orðið í sæðis- eða eggfrumunni og eru líkurnar á að foreldrarnir eignist annað barn með TSC einungis um 1-2%. Hægt er að vera með tíglun (mosaicism) en þá er stökkbreytingin til staðar í sumum líffærakerfum en ekki öðrum. Ef stökkbreytingin er þekkt er hægt að gera próf á fósturskeiði.

Einkenni
TSC getur haft áhrif á flest líffæri en sérstaklega á heila, nýru, hjarta, augu, lungu og húð. 

Húð
Velafmörkuð ljós húðsvæði sjást hjá flestum með tuberous sclerosis. Þau eru án melatoníns sem er litarefni húðarinnar. Þessir blettir eru mest áberandi á búk og handleggjum. Stærðin er breytileg, frá nokkrum millimetrum upp í fleiri sentimetra að stærð. Blettirnir koma fram á fyrstu aldursárunum og fjöldi þeirra eykst með aldrinum. Þeir sjást ekki alltaf með berum augum, en notaður er sérstakur lampi með útfjólubláum geislum (Woods lampi) til að sjá þá. Blettirnir eru meira áberandi ef húðin er sólbrún. 

Litlir rauðbrúnir blettir eða hnútar í andliti (angiofibroma) eru til staðar hjá mörgum með TSC. Hnútarnir eru þéttir og myndaðir úr bandvef og æðum. Algengt er að vera með klasa af slíkum hnútum á nefi, kinnum og höku. Gjarnan raðast þeir á samhverft svæði umhverfis nefið, svipað fiðrildi að lögun. Hnútarnir koma sjaldan fram fyrir 2-5 ára aldur og myndast flestir á kynþroskaskeiði. Litlir hnútar undir nöglum eða við naglrót (periungual fibroma) eru algengir, sérstaklega hjá konum. Á enninu eða í hársverði geta komið flöt, rauðbrún þykkildi (fibrous plaque). Síðar á ævinni getur húð á nárasvæði þykknað og orðið gulbrún að lit (shagreen patch).

Heili
Sjúkdómurinn getur leitt til truflunar á heilastarfsemi. Taugafrumur í heila þroskast ekki eðlilega og mynda meðal annars fyrirferðir á yfirborði heilans (tubera). Einnig eru tengsl milli frávika í uppbyggingu hvíta efnis heilans og röskunar á heilastarfsemi. Helstu einkenni eru flogaveiki, þroskafrávik og einhverfurófsröskun. Í 5-20% tilfella getur hnútur stækkað og vaxið inn í aðliggjandi vefi (giant-cell astrocytoma). Þetta getur stíflað eðlilegt flæði heila- og mænuvökvans og orsakað vatnshöfuð (hydrocephalus). 

Flogaveiki er algeng hjá einstaklingum með TSC (60-90%). Hún getur komið fram á öllum aldri. Birtingarformin eru misjöfn. Algengt er að einkenni flogaveiki komi fram á fyrsta aldursári og er kippaflogaveiki ungbarna (infantile spasms) þá algengust. Á skólaaldri getur komið fram flogaveiki (Lennox-Gastaut syndrome) sem lýsir sér með margskonar flogum. Því fyrr sem flogaveikin kemur fram þeim mun meiri líkur eru á alvarlegri þroskaskerðingu.

Þroski
Mikil breidd er í greindarþroska einstaklinga með TSC eða allt frá góðri greind yfir í mikla greindarskerðingu. Um helmingur hópsins telst vera með þroskahömlun. Staðsetning og stærð hnúta í heilanum ásamt því hvort flogveiki sé til staðar hefur áhrif á vitsmunaþroskann. Einhverfa eða einhverfurófseinkenni eru algeng hjá þeim sem eru með þroskahömlun. Hegðunarerfiðleikar og sjálfsmeiðandi hegðun getur fylgt. Börn með TSC eru oft með seinkaðan hreyfiþroska en fötlun af völdum hreyfiskerðingar er sjaldgæf. Málerfiðleikar eru hinsvegar algengir. ADHD er algengt og svefnvandamál sömuleiðis. Börnin geta átt erfitt með að sofna á kvöldin, þau vakna upp á nóttunni eða mjög snemma á morgnana. Einstaklingar sem eru með TSC og eðlilega greind eru oft með einhver frávik í taugaþroska svo sem námserfiðleika, verkstol eða reiknings- og minniserfiðleika.

Nýru

TSC getur haft ýmis áhrif á nýrun. Algengust er hnúta- og blöðrumyndun á yfirborði nýrnanna sem oftast er einkennalaus en getur valdið blæðingum og verkjum. Sjaldnar veldur þetta hækkuðum blóðþrýstingi, nýrnabilun eða sýkingu. Illkynja krabbamein getur myndast í nýrum hjá fólki með TSC (<1-3%).

Önnur einkenni
Algengt er að vöðvahnútar myndist í hjarta, augum, þörmum, lifur og lungum en þessir hnútar valda yfirleitt ekki einkennum. Einungis ef hnútarnir eru nálægt sjónudepli (macula) hafa þeir áhrif á sjón. Í hjarta geta hnútarnir í einstaka tilfelli truflað blóðflæði eða haft áhrif á hjartslátt þannig að fjarlægja þarf þá með skurðaðgerð. Eyður í glerungi tanna eru einkennandi fyrir TSC og geta verið gagnlegar við greiningu sjúkdómsins. Stundum finnast hnútar í gómum, sérstaklega við framtennur. Hjá konum geta hnútar í lungum (lymphangioleiomyomatosis) í einstaka tilfellum orsakað hósta, mæði og lungnabilun.

Greining
Sjúkdómurinn er greindur út frá líkamlegum einkennum auk þess sem gerðar eru rannsóknir á vefjum líkamans, aðallega segulómun af heila, húðskoðun með Woods lampa, augnskoðun og ómskoðun af hjarta og nýrum. Stundum getur skoðun hjá tannlækni vakið grun um TSC. Einnig er athugað hvort ættingjar séu með sjúkdóminn. Til að uppfylla greiningarskilmerki TSC þarf að minnsta kosti eitt aðaleinkenni, svo sem dæmigerða hnúta í andliti eða heila, eða þrjá eða fleiri litarefnislausa bletti á húð. Önnur einkenni sem ekki eru svo sjaldgæf hjá fólki almennt, svo sem eyður í glerungi tanna og blöðrur á nýrum, teljast líka til þegar greiningin er staðfest.

Horfur

Horfurnar eru mjög einstaklingsbundnar. Meðferð beinist að þeim einkennum sem fram koma. Í dag er ekki til nein lækning við sjúkdómnum en til eru lyf (sirolimus og everolimus) sem hafa áhrif á framgang hans. Lyfin minnka stærð á heilaæxlum (giant-cell astrocytoma) og geta þannig gert skurðaðgerð óþarfa. Auk þess hafa lyfin áhrif á hnútamyndun að minnsta kosti í nýrum, lungum, lifur og í andliti.  

Mælt er með reglulegu eftirliti hjá lækni eða teymi sem hefur þekkingu á sjúkdómnum. Það getur verið erfitt að koma í veg fyrir flog með lyfjum og sum börn fá flog daglega. Í dag er lyfið vigabatrin mest notað við flogum í frumbernsku og eru vissar vísbendingar um að best sé að hefja lyfjameðferð sem allra fyrst. Í einstaka tilfellum kemur skurðaðgerð til greina ef ákveðin tubera eru að valda flogum en hormónameðferð og ákveðið mataræði (ketogenic) getur hjálpað. Einkennum frá nýrum og heila er fylgt eftir með myndgreiningu eftir þörfum. Ef þrýstingur eykst í heilanum má veita heila- og mænuvökvanum með slöngu niður í kviðarhol (shunt). Hnúta í andliti má fjarlægja með lasermeðferð.

Oft er mælt með sjúkraþjálfun frá unga aldri til að styðja við hreyfiþroska. Kennsluaðferðir sem henta börnum með einhverfu geta hjálpað sumum. Lyfjagjöf vegna ADHD og svefnerfiðleika getur gagnast. Þörf fyrir stuðning frá félagsþjónustu er breytileg eftir því hversu alvarlegur sjúkdómurinn er. Umönnunargreiðslur geta komið á móts við auka kostnað vegna þjálfunar. Hjá Sjónarhóli-ráðgjafarmiðstöð (www.sjonarholl.net) má fá ráðgjöf fyrir foreldra barna með sérþarfir ef á þarf að halda. Bent er á Systkinasmiðjuna varðandi stuðning við systkini (www.systkinasmidjan.com). Starfandi er stuðningsfélag á Íslandi, Einstök börn, (sjá www.einstokborn.is), og Umhyggja (www.umhyggja.is). Fyrir börn sem eru alvarlega langveik veitir Leiðarljós- Stuðningsmiðstöð ýmsa þjónustu (www.leidarljos.is).

Frekari upplýsingar og myndir:

http://www.rarelink.is

http://emedicine.medscape.com/article/951002-clinical#showall

http://www.medscape.com/viewarticle/495642_2

http://www.pediatricsconsultant360.com/content/teenager-facial-rash-hypomelanotic-macules-and-history-seizure?page=0,1

Á heimasíðu Greiningarstöðvar er að finna nokkrar greinar þar sem fjallað er um heilkenni. Ekki eru tök á að vera með tæmandi lýsingar á meðferðarúrræðum í þeim öllum, meðal annars þar sem möguleikar á aðstoð við barn og fjölskyldu taka stöðugt breytingum. Bent er á að í öðrum greinum á heimasíðunni kunna að vera hugmyndir eða úrræði sem gætu einnig nýst fyrir börn með Tuberous sclerosis heilkenni og fjölskyldur þeirra.

Heimildir:

Tekið af vef Servicestyrelsen í Danmörku þann 28.11.11:http://www.csh.dk/index.php?id=401&beskrivelsesnummer=357&p_mode=beskrivelse&cHash=3102723390

Tekið af vef Socialstyrelsen í Svíþjóð þann 28.11.11: http://www.socialstyrelsen.se/rarediseases/tuberoussclerosis

Tekið af vef Norsk helseinformatikk í Noregi þann 28.11.11:http://nhi.no/foreldre-og-barn/barn/sykdommer/tuberos-sklerose-11757.html

Tuberous sclerosis complex: a review of neurological aspects. P. Curatolo og fél. European Journal of Pediatric Neurology 2002;6:15-23

Tuberous sclerosis complex: from genes to behavioural and cognitive phenotypes. P.Curatolo og fél. Neurodevelpmental disorders 2004:75-80

Tuberous sclerosis-what´s new? JP Osborne og fél. Arch Dis child. 2008:728-731

Tuberous sclerosis complex: clinical features,diagnosis,and prevalence within Northern Ireland. LA Devlin og fél. Developmental Medicine & Child Neurology 2006;48:495-499

Long-term neurological outcome in children with early-onset epilepsy associated with tuberous sclerosis. R Cumsai og fél. Epilepsy and behaviour 2011;22:735-739

Loss of white matter microstructural integrity is associated with adverse neurological outcome in tuberous sclerosis complex. JM Peters og fél. Acad. Radiol. 2012; 19:17-25

Everolimus for Subependymal Giant-Cell Astrocytomas in Tuberous Sclerosis. DA Krueger og fél. N Engl J Med 2010; 363:1801-1811

Clinically Relevant Imaging in Tuberous Sclerosis. R Radhakrishnan og S Verma. J Clin Imaging Sci. 2011

Multicenter phase 2 trial of sirolimus for tuberous sclerosis: kidney angiomyolipomas and other tumours regress and VEGF-D levels decrease. SL Dabora og fél. PloS One 2011;6

Burden of disease and unmet needs in tuberous sclerosis complex with neurological manifestations: systematic review. L Hallet og fél. Gurr Med Res Opin. 2011;27:1571-83 

© Margrét Valdimarsdóttir, Ingólfur Einarsson og Solveig Sigurðardóttir, Greiningarstöð, desember 2011 (síðast breytt ágúst 2013).